為什么上市的新藥都有藥物性肝損傷？

添加日期：2017年2月21日 閱讀：1823

我們知道，新藥在上市審批過程中，藥審部門是不可能根據(jù)所完成的臨床試驗而預測出所有可能發(fā)生的不良事件，而在藥物審批上市前，要進行入選幾萬病例的大規(guī)模試驗又不現(xiàn)實，故只有當一種藥物被批準上市并被廣泛使用后，其*終的治療作用和危險性才能被真正認識清楚。正因此，許多備受期待的藥物通過上市后的大規(guī)模應用，暴露出了讓人難以接受的不良反應，甚至會出現(xiàn)大規(guī)模的醫(yī)療事故，從而被迫撤市。而在這些不良反應中，“藥物性肝損傷”就是這讓人“揪心”的重要因素之一。

1.何為“藥物性肝損傷”

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、**藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI是*常見和*嚴重的藥物不良反應(ADR)之一，臨床上可表現(xiàn)為急性肝損害，也可表現(xiàn)為慢性肝損害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和有效治療手段。雖然DILI的發(fā)生率相對較低，但在DILI患者群中出現(xiàn)急性肝衰竭的風險和死亡率相對較高，相關數(shù)據(jù)表明由DILI引發(fā)*終需接受肝移植或導致死亡的人數(shù)約占10%。

2.DILI發(fā)病機制

DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的“下游”事件。目前普遍接受的DILI發(fā)生機制是：當藥物或其代謝物的暴露量超出肝臟的代謝能力后，初步造成肝細胞損傷并釋放損傷相關模式分子(DAMPs)，隨后啟動固有免疫應答和適應性免疫應答，產(chǎn)生炎癥反應和損傷，而組織損傷和修復的綜合作用決定了臨床轉歸�？梢姡�藥物的暴露量和理化性質在細胞損傷的起始階段發(fā)揮重要作用，而機體因素決定了個體對毒性損傷和損傷修復的反應。

3.國內(nèi)外對DILI的重視

2003年美國創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(DILIN)，2004年啟動了DILIN前瞻性研究(DILIN-PS)，2012年發(fā)布了Liver-Tox網(wǎng)站(http://www.livertox.nih.gov)，2014年美國胃腸病學會(ACG)基于有限證據(jù)出臺了全球**針對特異質型DILI(IDILI)的臨床指南。在我國，也于2014年發(fā)布了中國HepaTox網(wǎng)站(http://www.hepatox.org)。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風險和收益提供了重要依據(jù)。

4.因DILI撤市的藥物代表“溴芬酸、曲格列酮”

藥物的肝臟毒性是FDA將已批準的藥物撤出市場的*常見原因。在美國，約有50%的急性肝衰竭病例正是由于藥物的肝毒性導致的。在眾多撤市藥物中，因嚴重的肝毒性而被美國FDA要求撤市的“代表藥物”，莫過于溴芬酸和曲格列酮，而這兩種藥物的肝毒性在FDA批準其上市前的研究階段并沒有被發(fā)現(xiàn)。

溴芬酸是一種非甾體類抗炎藥，于1997年問世，主要用于整形外科手術中的鎮(zhèn)痛。眾所周知，非甾體類抗炎藥都會有不同程度的肝臟毒性。因此，F(xiàn)DA規(guī)定的溴芬酸的使用時間為10天或更短。但是，在批準上市后，該藥的使用時間被明顯**了。因此，溴芬酸剛上市沒多久，就出現(xiàn)了50多名因溴芬酸所致的肝毒性患者，*終該藥在1998年被迫從市場撤出。

曲格列酮是一種2型糖尿病治療藥物，也是在1997年被FDA批準上市的。在臨床研究階段，研究人員就觀察到了曲格列酮引起的血清轉氨酶一過性升高的現(xiàn)象，甚至偶爾會超過正常上限的8倍，當時并沒有觀察到肝臟衰竭的病例。而在該藥上市后，很快就出現(xiàn)了嚴重甚至是致命性的肝損傷事件。但是，與溴芬酸不同，在報告出現(xiàn)嚴重病例后，曲格列酮并沒有被馬上撤出市場，原因主要是當時認為其治療價值超過了藥物所致的不良反應影響。后來，盡管強調了在用藥期間應每月檢查1次轉氨酶，但還是陸續(xù)出現(xiàn)多名嚴重肝損傷的病例。隨著1999年兩種新替代化合物的出現(xiàn)，F(xiàn)DA在曲格列酮上市3年后將其撤出市場。

5.“輕度”、“致”DILI的藥物都有哪些?

目前，人們?nèi)粘Ｉ�活中接觸的藥物及保健品已超過30000種，明確可以引起DILI的藥物超過1000種，我國1995～2006引起DILI的藥物比例為：中藥37.74%，合成抗菌藥17.22%，心血管系統(tǒng)藥物6.26%，抗結核藥5.74%，抗生素5.04%，免疫抑制劑0.87%。西方國家DILI排名前三的藥物類型為抗生素、中草藥和膳食補充劑。

6.小結

正所謂“是藥三分毒”，藥物在產(chǎn)生治療和預防作用的同時，難免存在一些不希望存在的不良反應。不過，一種藥物的上市，大都經(jīng)過了千難萬阻的考驗，以及消耗了大把的資金，而藥物在上市后被發(fā)現(xiàn)如藥物性肝損傷這種嚴重的不良反應，又怎能不讓人抓狂!所以，只有對自己手中的藥物，研究的足夠透徹，才能將這種上市后被迫撤市的風險降至*低，才能消除這種因*后關頭遭遇失敗而帶來的惋惜!



責任編輯：趙帥超 wealthfootsteps.com 2017-2-21 13:47:17

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