國際多中心臨床試驗火爆,審評痛點如何突破?

    添加日期:2016年12月28日 閱讀:1619

    國際多中心臨床試驗作為新藥全球研發(fā)過程中臨床試驗的一種組織形式,T在設計、實施、分析、管理等方面比一般的臨床試驗更為復雜。在MRCT中,藥物治療效果在不同地區(qū)的差異,往往是解釋MRCT結(jié)果*大的困難之一,也是藥品審評決策的難點。隨著監(jiān)管部門面對的新藥申請MRCT數(shù)據(jù)增多,設計、實施和評價MRCT仍具有高度挑戰(zhàn)性。

    申報者如何嘗試突破這些“痛點”,輔助審評部門,加速基于MRCT數(shù)據(jù)申報快速獲批?在近日召開的北京醫(yī)院臨床試驗研究中心成立大會暨“2016年藥品臨床研究和發(fā)展及風險管理高峰論壇”上,沈陽藥科大學教授、禮來亞洲基金風險合伙人蘇嶺建議:第*,MRCT計劃越早、越全面,MRCT的優(yōu)勢越有機會得到體現(xiàn),但難度也較大?梢灾卦谟媱澰O計階段事先確定,并強調(diào)鼓勵開展早期探索性研究,加強與相關地區(qū)藥品監(jiān)管部門的溝通與咨詢。第二,MRCT臨床研究者和相關地區(qū)的**要參與試驗計劃和設計,使MRCT的設計符合相關地區(qū)的具體情況和醫(yī)療實踐,滿足監(jiān)管部門的要求,保證GCP合規(guī)和臨床試驗的可靠性及數(shù)據(jù)質(zhì)量。

    各國頻出指導原則

    今年11月,在東京舉辦的ICH國際協(xié)調(diào)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,在日本基于MRCT的新藥上市申請批準逐年增加,2015年115個獲批的新藥中23個數(shù)據(jù)基于MRCT,占比為20%;2014年,MRCT占比較高,119個獲批的新藥中有32個,占比達到26.9%;但2008年,基于MRCT數(shù)據(jù)獲批的新藥還幾乎是0。

    中國科學院院士、北京醫(yī)院院長曾益新指出,雖然MRCT一方面可以減少重復臨床試驗,推動全球同步開發(fā),提高新藥研發(fā)效率,使患者盡早獲得新藥治療;另一方面,有機會研究藥物作用在不同地區(qū)或人群中的異同,但從各國監(jiān)管實施情況來看,現(xiàn)階段我國開展MRCT指導原則并不完善,而美歐日支持MRCT數(shù)據(jù)的力度比較大。

    對此,中國工程院院士、國家重大新藥創(chuàng)制重大專項技術(shù)總師桑國衛(wèi)指出:“近年來,雖然我國的新技術(shù)得到了快速發(fā)展,但我們參與MRCT的數(shù)量還相對有限,這和目前我們開展臨床試驗的能力水平密切相關。‘十三五’期間,我們的大方向還是支持GCP中心建立,成立10~15個全國性的GCP指導示范中心。”

    美國接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的要求分為兩種:第*種,用國外非IND臨床試驗數(shù)據(jù)支持美國IND或NDA。臨床試驗要符合GCP標準和要求,且FDA在認為需要時可以進行現(xiàn)場檢查,以核實試驗數(shù)據(jù)的可靠性。第二種,全部用國外臨床試驗數(shù)據(jù)支持NDA。數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國的醫(yī)療實踐,臨床試驗由有認可資質(zhì)的研究者完成,且數(shù)據(jù)無需通過現(xiàn)場檢查即可認為是可靠的,F(xiàn)DA也可以通過現(xiàn)場檢查或其他方式確認其可靠性。

    目前,歐盟已經(jīng)發(fā)布了《關于歐盟地區(qū)外臨床試驗結(jié)果推論至歐盟人群的意見》,分析了11份在審批中將歐盟外臨床試驗結(jié)果外推到歐盟遇到困難的新藥上市審評。他們在藥品上市審評的關注點是,臨床試驗是否符合倫理原則和GCP要求,數(shù)據(jù)質(zhì)量是否有保障,試驗結(jié)果對歐盟人群是否適用。

    日本強調(diào)必須嚴格符合倫理原則和GCP要求,PMDA能夠?qū)θ我粎⒓优R床試驗的機構(gòu)進行現(xiàn)場檢查。評估臨床試驗結(jié)果時,會對有效性和安全性的整體結(jié)構(gòu)和日本亞組結(jié)果進行一致性評估,但日本要求MRCT需要在日本進行Ⅰ期臨床試驗。整體來看,日本鼓勵藥物研發(fā)機構(gòu)參加全球早期探索性試驗,包括劑量探索試驗。

    有效規(guī)避試驗誤差

    桑國衛(wèi)指出,從監(jiān)管角度看,應用MRCT數(shù)據(jù)支持注冊需要從3個方面進行審評:一是可接受性,試驗設計方案不僅要合理,數(shù)據(jù)質(zhì)量也要較高,并符合倫理原則及GCP要求;二是適用性,得到結(jié)果的療效和安全性可用于本地區(qū)的患者;三是一致性,藥物效果各地區(qū)間的一致性。

    蘇嶺也認為,MRCT試驗*理想的情形是所有地區(qū)及其監(jiān)管部門就單一終點指標或指標群達成共識,這樣就可對該臨床試驗的成功與否有明確無誤的判斷。對于在不同地區(qū)可能有不同理解或測量方法的終點指標要給予特別關注,如住院、量表。在無法達成共識時,不同地區(qū)可以評估不同的主要終點指標,同時在統(tǒng)計學分析時無須進行多樣性調(diào)整。

    那么,在確證性MRCT劑量的選擇上應該怎么做?蘇嶺表示,所有參加確證性MRCT的地區(qū)原則上應使用相同的劑量。在Ⅰ~Ⅱ期臨床研發(fā)中應進行相應的PK或PD研究,以判斷有無重要的地區(qū)差異。如果早期研究證明,在某一地區(qū)藥物劑量或暴露或量效關系有明顯的不同,在該劑量能產(chǎn)生相似的治療效果并有可接受的安全性的前提下,則可以考慮在該地區(qū)使用不同的劑量進行試驗。

    另外,在MRCT總病例數(shù)和各地區(qū)病例數(shù)分配上,北京醫(yī)院臨床試驗研究中心主任李可欣指出,總病例數(shù)的計算應基于匯總所有地區(qū)的數(shù)據(jù),就藥物治療的額總體效果的統(tǒng)計學檢驗來確定。目前,各地區(qū)病例數(shù)分配存在五種可能:1.各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)間治療結(jié)果有趨勢一致性;2.各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)治療結(jié)果與總體結(jié)果呈一定比例,如某一地區(qū)的治療結(jié)果是總體結(jié)果的50%;3.各地區(qū)病例數(shù)按患病率高低比例分配;4.在一個或多個地區(qū)有足夠病例數(shù)達到統(tǒng)計學顯著性;5.在一個或多個地區(qū)有*小病例數(shù)要求。

    同時,為計劃病例數(shù)和評估地區(qū)間一致性,在計劃和設計MRCT時,如果能事先確定某些地區(qū)在相關的內(nèi)在和外在因素上是相似的,則可以將某些地區(qū)合并,成為合并地區(qū),如東亞、歐洲、北美等;?qū)⒛承┑貐^(qū)中的某個亞組合并,組成合并人群,如居住在亞洲和美洲的中國人、居住在北美和歐洲的白種人等,但這些合并必須事先確定并寫入臨床試驗方案。


    責任編輯:趙帥超 wealthfootsteps.com 2016-12-28 11:56:07

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